Los SMD afectan principalmente a personas de edad avanzada. En más del 90% de los casos el diagnóstico se realiza pasados los 50 años de edad. Su incidencia (número de casos nuevos en un periodo definido de tiempo) oscila, según las poblaciones, entre 25 y 50 casos por cada 100.000 personas mayores de 60 años y es ligeramente superior en los varones en comparación con las mujeres.

En muchas ocasiones no se puede identificar una causa aparente para el desarrollo de un SMD. No obstante, hay algunos factores de riesgo conocidos, entre los que destaca la exposición repetida a disolventes químicos (especialmente los relacionados estructuralmente con benceno) y a pesticidas y, así como los tratamientos previos de quimioterapia para el cáncer, especialmente cuando se emplearon agentes alquilantes (grupo de fármacos L01A) que se emplean, por ejemplo, para otros tumores hematológicos.

Una proporción importante de pacientes con SMD presentan alteraciones citogenéticas, pero según el estado actual de conocimientos, no se transmiten hereditariamente a la descendencia.